Methyltransfer metabolisme

Het op elkaar afstellen van alle metabole processen vereist een nauwkeurige regelmechanismen. Ons lichaam is en een voortdurende staat van afbraak (katabolisme) en opbouw (anabolisme), alle cellen in ons lichaam hebben een beperkte levensduur en moeten continue worden vernieuwd. Voor het in stand houden van een perfecte metabole balans en de aanmaak van bouwstoffen met de juiste snelheid zijn de juiste hoeveelheden enzymen, transporteiwitten en signaaleiwitten (regulatie-eiwitten) van groot belang. Tal van micronutriënten in onze voeding spelen hierbij een essentiële rol. Epigenetica is de wetenschap die zich bezig houdt met de invloed van voeding, microbioom, leefstijl en omgevingsfactoren op de expressie van genen.

De regulatie van de juiste hoeveelheden gebeurt globaal op drie niveaus: a. substraat;  b. hormoon; c. modificatie. De hoeveelheid glucose (substraat) wat we binnen krijgen na het eten bepaald direct de hoeveelheid insuline (hormoon) afgifte en beide bepalen de activiteit van enzymen in de glycolyse en citroenzuurcyclus (katabolisme). Dit varieert per uur en per dag. Voor de langere termijn is een ander regulatie mechanisme aanwezig: modificatie van DNA, RNA en eiwitten. Met modificatie bedoelen we het koppelen van chemische stoffen aan DNA, RNA en eiwitten. Dat zijn bijvoorbeeld: methyl, acetyl, fosfatidyl, glucorinyl, etc. Hier bespreken we het koppelen van methyl-groepen.

Het koppelen van een methyl-groep noemen we methylering, methyltransfer of transmethylering en is één van de belangrijkste regelmechanismen. Methylering heeft een belangrijke relatie heeft met onze voedingsstatus. Alle methyl-groepen (methyl-donoren) die nodig zijn voor methylering van DNA, RNA en eiwitten zijn namelijk afkomstig uit de voeding: methyl-folaat (vitamine B9), serine, methionine, choline en betaine. Een tekort aan methyl-donor nutriënten leidt tot globale hypomethylatie van DNA, wat geassocieerd is met veel chronische ziekten.

Voor het koppelen van de methylgroepen aan DNA, RNA en eiwitten zijn bijna alle B-vitamines nodig: methylcobalamine (vitamine B12). thiamine-fosfaat (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), niacin (vitamin B3), pantotheen zuur (B5), pyridoxal-fosfaat (B6), biotin (B7). Daarnaast zijn er verschillende cofactoren nodig zoals magnesium, zink en zwavel. Kortom, de micronutriënten voedingsstatus bepaald in voor een groot deel in hoeverre onze genen efficiënt worden afgelezen, de juiste hoeveelheid regulatie-eiwitten worden aangemaakt en in hoeverre we kans hebben om gezond oud te worden.

Daarnaast spelen ook tal van hormonen een rol op de mate van methylering van specifieke genen: stresshormonen, geslachtshormonen, schildklierhormonen, vitamine D en vitamine A hebben een belangrijke invloed op de methylering. Als omgevingsfactor speelt stress (verhoogde cortisol) een belangrijke factor en mogelijk ook toxines uit het milieu. Deze hormonen (1,25-dihydroxy-vitamine D en retinoïden moeten ook worden beschouwd als hormonen) hebben de mogelijkheid om hele specifieke genen meer of juist minder te methyleren en werken dus versterkend naast een globale hypomethylering.

Hoewel de genen ook weer gedemethyleerd kunnen worden moeten dit soort veranderingen toch als langere termijn veranderingen worden gezien. Omdat we weten dat trans-methylering ook een belangrijke rol speelt tijdens de foetale ontwikkeling en in de eerste levensjaren, is het niet moeilijk voor te stellen dat voedingstekorten, hormonale afwijkingen en invloeden uit de omgeving (bv stress) vlak voor en tijdens de zwangerschap een grote invloed hebben op het verdere leven van het kind. Omdat de methyleringsgraad van genen wordt overgegeven van moeder en vader op kind zijn er aanwijzingen dat dit zelfs over meerdere generatie kan uitstrekken. Een hoger risico op bijvoorbeeld depressie, angststoornissen, diabetes, hypertensie, kanker, etc kan dus al voor de geboorte zijn vastgelegd.

In de methyltransfer cyclus speelt S-adenosyl-methionine (SAM) een essentiële rol als directe methyl-donor voor DNA, RNA en eiwitten. Het gebruikte SAM wordt omgezet in S-adenosyl-homocysteine (SAH). De SAM/SAH ratio wordt gezien als de belangrijkste maat voor cellulaire methylerings-status en wordt binnen nauwe grenzen gecontroleerd. Homocysteïne speelt een sleutelrol in het in stand houden van de SAM/SAH ratio. Homocysteïne kan namelijk op vier verschillende manieren worden gemetaboliseerd al naar gelang de SAM/SAH status: 1. naar methionine waarbij methyl-folaat dient als methyldonor voor homocysteïne, en methionine vervolgens dient als methyl-donor voor SAM; 2. naar methionine waarbij betaïne dient als methyldonor voor homocysteïne; 3. naar cysteïne wat o.a. gebruikt wordt voor aanmaak van glutathion (relatie met redox metabolisme) en 4. Direct naar SAH, alleen bij overmaat aan homocysteïne.

Een verhoogde homocysteïne is een marker voor een gestoorde methyl-transfer cyclus en is geassocieerd met bijna alle chronische ziekten. Door toediening van extra folaat (of foliumzuur) daalt homocysteïne nagenoeg bij iedereen binnen ‘normale grenzen’. Maar of de methyl-transfercyclus hiermee ook altijd wordt geoptimaliseerd is maar zeer de vraag, immers vele andere substraten, vitamines, hormonen en omgevingsfactoren kunnen nog steeds een negatieve invloed hebben op de methyl-transfercyclus (zie hierboven). Grote wetenschappelijke onderzoeken met het toediening van foliumzuur bij hyperhomocysteïnemie hebben niet geleid tot positieve gezondheidseffecten (o.a. geen vermindering van hart en vaatziekten), waardoor alle dokters het meten van homocysteïne en het suppleren van folaat volledig hebben verlaten.

Wij zien het meten van homocysteïne, folaat, actief vitamine B12 (Holo-TC), GGT, hsCRP en de eiwit inname als belangrijke makers voor een gestoord methyl-transfercyclus en geven op basis van de resultaten advies om de inname van micronutriënten te verbeteren.